薬物を代謝する主な器官は

食べ物に含まれる吸収されなかった残留物は排泄されることは誰もが知っていますが、薬物の代謝を司る臓器についてはあまり知らない人が多いのです。薬物代謝を処理する臓器は肝臓と腸壁です。肝臓は体内の毒性物質を処理する役割を担っています。肝臓から分泌される酵素の多くは、主に薬物代謝に使用されます。経口摂取または注射する薬物は、2 つの段階で体内に入ります。最初の段階は分解と酸化であり、2 番目の段階は体内の陰イオン基との結合です。

薬物代謝とは、体内のさまざまな薬物代謝酵素（特に肝臓薬物酵素）の作用により薬物の化学構造が変化するプロセスを指し、生体内変換または薬物代謝とも呼ばれます。薬物の生体内変換と排泄は、排泄と呼ばれます。体内での薬物の生体内変化の結果は2つあります。1つは不活性化で、薬理学的に不活性な薬物になります。もう1つは活性化で、薬理学的に不活性な薬物から薬理学的に活性な代謝物または毒性代謝物の生成になり、または代謝後も元の薬理効果が保持されます。したがって、生体内変化は解毒プロセスとは言えません。

肝臓は薬物クリアランスの主な臓器であり、肝臓クリアランスは肝臓代謝と胆汁排泄の 2 つのモードに分けられます。肝臓には薬物の第一相代謝と第二相代謝に必要なさまざまな酵素が豊富に含まれていますが、その中でも最も重要なのは P450 酵素です。 P450 酵素は、さまざまな種類の P450 酵素で構成される大きなファミリーです。アミノ酸配列の類似性に応じて、P450 酵素はいくつかの異なるカテゴリに分類でき、各カテゴリはさらにいくつかのサブカテゴリに分類できます。ヒトにおける重要な P450 酵素は、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、および CYP3A5 です。 P450 酵素には明らかな種差があり、動物と人間では薬物の代謝経路や代謝物が異なる場合があります。多型性は P450 酵素の重要な特性であり、薬物反応の個人差の重要な原因です。いわゆる多型性とは、同じ種の異なる個体間で特定の P450 酵素の量に大きな差があることを指します。代謝率の高い人は代謝が速く、高代謝者と呼ばれ、代謝率の低い人は代謝が遅く、低代謝者と呼ばれます。人体内の多くの P450 酵素は多型性を示しますが、その中でも CYP2D6 と CYP2C19 の多型性が最も典型的です。さらに、P450 酵素は誘導性と阻害性の両方を持ちます。つまり、P450 酵素の量と活性は薬物（または他の異物）によって影響を受ける可能性があり、それが薬物自体の代謝に影響を与え、代謝薬物相互作用を引き起こす可能性があります。

近年の研究により、多くの薬剤は小腸で吸収された後、腸壁を通過する際に代謝され、薬剤の生物学的利用能が低下することが明らかになっており、この腸管における初回通過効果は大きな注目を集めています。腸の内壁の上皮細胞は絨毛の下端から上端まで移動し、その後剥がれ落ちます。この過程で上皮細胞は徐々に成熟し、このプロセス全体には約 2 ～ 3 日かかります。腸壁の薬物代謝酵素は主に成熟した上皮細胞に分布しており、その中でも絨毛の先端が最も活発です。腸壁には、CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5 など、多くの種類の代謝酵素が存在しますが、その中でも CYP3A4 の含有量が最も高いです (ref1)。臨床現場で一般的に使用される多くの薬剤は CYP3A の基質であり、腸壁で代謝されます。腸壁代謝は、多くの薬剤の経口バイオアベイラビリティが低い重要な理由の 1 つです。

薬物代謝反応の種類 薬物代謝は通常 2 段階で起こります。最初の段階は通常、酸化、還元、加水分解反応であり、2 番目の段階は共役反応です。しかし、結合するためには、分子は結合物質と反応できるアニオン基を持っている必要があります。多くの薬剤はもともとこれらの基を持たず、反応の第一段階では -OH、--COOH、-NH2 などのこれらの基を露出または導入します。薬物によって代謝の仕方は異なります。一部の薬物は 1 種類の化学変化のみで済みますが、ほとんどの薬物は 2 段階の反応を必要とします。つまり、1 段階反応であろうと 2 段階反応であろうと、その目的は化合物を水に溶けやすく、腎臓が排泄しやすい形に変換することです。