プラスミンの主な役割

人体には、体内での化学反応を促進する微量元素や酵素が数多く含まれています。人体の酵素は、37℃の温度のときのみ、最大限の活性を発揮し、人体の中で化学反応を促進することができます。プラスミンも人体に存在する酵素です。酵素の主成分はタンパク質です。次にプラスミンの主な働きについて紹介します。

プラスミンは、フィブリンゲルを特異的に分解できるタンパク質分解酵素であり、線溶系の重要な構成要素です。体内の凝固系と線溶系は相互に依存し、密接に関連しています。体内で凝固反応が起こると、ほぼ同時に線溶系が活性化され、体内の余分な血栓が除去され、負のフィードバック効果によって体内のフィブリノーゲン濃度が低下し、フィブリンの過剰な凝固が回避されます。

何をするのか

1. フィブリンとフィブリノーゲンの分解

2. 複数の凝固因子を加水分解する（Ⅱ.Ⅴ.Ⅶ.Ⅷ.Ⅹ.Ⅺ）

3. プラスミノーゲンをプラスミンに変換する

4. 補体等の加水分解

線維素溶解プロセス

線溶プロセス全体には、プラスミノーゲンの活性化とフィブリンまたはフィブリノーゲンの分解という 2 つの部分が含まれます。

アクティベーション

プラスミノーゲンには、内因性と外因性の 2 つの活性化経路があります。 ① 内因性活性化：血液中にプラスミノーゲンを活性化できる活性化因子が存在することを指します。静脈または細静脈の内皮細胞に由来する場合があります。上肢静脈での活性は下肢静脈よりも高くなります。これが、下肢の静脈血栓症が上肢静脈よりも一般的である理由の1つです。さらに、血液中には活性化因子プロゲンが存在します。体内で凝固反応が開始されると、活性化凝固因子の 1 つである凝固因子 XI が自身の凝固系に関与するだけでなく、この活性化因子プロゲンを活性化し、プラスミノーゲンをさらに活性化します。血液中の活性化因子プロはフィブリン血栓に容易に吸着され、血栓の溶解を促進します。 ② 外因性活性化：子宮、卵巣、腎臓、肺の組織に特に多く含まれる組織活性化因子を介して達成されます。悪性腫瘍の初期段階の分化細胞や胎児発育中の分化細胞も、多数の活性化因子を放出する可能性があります。さらに、尿、唾液、乳汁、胆汁、前立腺などの分泌物にも活性化因子が存在します。特に尿中の活性化因子はウロキナーゼと呼ばれ、分子量は54,000です。この酵素は高度に精製されており、プラスミノーゲン活性化因子の中で最も研究されています。一部の細菌は、連鎖球菌が分泌するストレプトキナーゼなどの活性化因子を生成することもできます。ウロキナーゼとストレプトキナーゼはどちらも効果的な抗血栓薬です。

プラスミノーゲンの一次構造は完全に解明されており、N 末端にグルタミン酸を含む 790 個のアミノ酸残基を含むペプチド鎖です。ウロキナーゼは2つの異なる方法でプラスミノーゲンを活性化することができます（図1）：urokinaseは、残基のarg-val（560-561）間のペプチド結合を特異的に切断し、後期にグルタミン酸を含むプラスミンに活性化し、ペプチド結合Lys-lys-lys（77-78）に作用します（77-78）。対応するペプチドフラグメントを緩和し、最終的にN末端でLYSまたはVALを形成します、無傷のプラスミノーゲンよりもウロキナーゼによって活性化され、最終的にN末端でLysまたはValでプラスミンを形成します。

ストレプトキナーゼによるプラスミノーゲンの活性化は接触活性化です。ストレプトキナーゼ自体は酵素ではなく、分子量47,000のタンパク質です。プラスミノーゲンと結合して等モル複合体を形成し、複合体中のプラスミノーゲンの構造を変化させ、活性化因子としての活性を発揮します。残った遊離プラスミノーゲンを触媒し、プラスミンに変換します。

活性化後、プラスミンは2対のジスルフィド結合によって連結された2つのペプチド鎖を形成します。軽鎖は元のペプチド鎖の C 末端部分であり、合計 230 個のアミノ酸残基を含みます。その構造はトリプシンに似ており、酵素の活性部位は軽鎖にあります。重鎖の N 末端はリジンまたはバリンであり、C 末端は活性化中にペプチド結合が切断される部位であるアルギニンです。この重鎖部分の構造は、プロトロンビンの N 末端の A ペプチド セグメントと S ペプチド セグメントに非常に類似しており、5 つの類似したリング構造で構成されており、「リング ケーキ」構造としても知られています (図 2)。 5 つのリング構造はおそらくつながっており、同じ遺伝子の繰り返し発現によって生成される可能性があります。リング状のケーキ構造の特殊な特徴がどのような機能的意味を持つのかはまだ明らかではありません。生体内でのフィブリンゲルによるプラスミンの吸着は、この構造に関係している可能性が高いと考える人もいます。

ヒト血漿α2-グロブリンには、α2-プラスミン阻害剤（α2-PI）と呼ばれる、プラスミンを特異的に阻害する阻害剤が含まれています。この阻害剤はプラスミンに対して強い親和性を持ち、即座に複合体を形成して酵素を不活性化することができます。さらに、血漿中のα2-マクログロブリンとα1-アンチトリプシンも、プラスミンをある程度阻害することができますが、プラスミンが過剰でα2-PIが不十分な場合にのみ機能します。

劣化

プラスミンが徐々にフィブリンを分解すると、対応する 5 つの分解フラグメント A、B、C、D、E が放出されます。 A、B、C は小さな分子であり、D と E は大きな分子です。フラグメント D と E の分子量はそれぞれ 80,000 と 48,000 です。フラグメント D の分子量はフラグメント E の約 2 倍です。さらに、より大きな分子量を持つ中間フラグメント「X」と「Y」が得られます。フィブリンの分解プロセスは次のように推測できます。フィブリンは「X」フラグメントに分解され、それぞれフィブリンβペプチド鎖のN末端部分の約40〜50個のアミノ酸残基とαペプチド鎖のC末端の緩い部分に相当する小分子フラグメント「A」と「B」を放出します。 「X」フラグメントはさらに「D」フラグメントと「Y」フラグメントに分解されます。DフラグメントはフィブリンモノマーのC末端本体に相当し、Eフラグメントはジスルフィド結合部分の構造を含むフィブリンモノマーの中間主要部分に相当します。「C」フラグメントは、フィブリンのN末端とC末端主要部分を接続する中間らせん領域構造です。

上記分解産物の断片は均質ではありませんが、電気泳動、超遠心沈降、免疫学的特性において明確に区別することができます。そのうち、分子量の大きい分解産物、特にフラグメント「Y」は明らかな抗凝固作用があり、トロンビンの活性を競合的に阻害し、フィブリンモノマーの重合を防ぎ、それによって体内でのフィブリンゲルのさらなる形成を防ぐことができます。これは実際には自己調節の負のフィードバック効果です。